Mancato attecchimento embrionale

Written by Dr. Pastorella
2 Giugno 2021

Perché l’embrione non si è attaccato all’endometrio? Perché non abbiamo avuto la gravidanza pur trasferendo degli embrioni di grado A? Perché non si è verificata una gravidanza pur trasferendo una blastocisti sana nel trattamento di transfer?

Le ragioni del mancato attecchimento embrionale

Le tecniche di procreazione medicalmente assistita, purtroppo, ottengono, anche nei centri di PMA migliori, dei risultati positivi intorno al 30-50%, a seconda dell’età e di molti altri fattori. E perché accade questo?

Per capirlo dovremmo innanzitutto poter trasferire lo stesso embrione almeno su tre uteri diversi. Questo ci permetterebbe di poter capire, intanto, se la causa del mancato attecchimento è embrionale o uterina. È chiaro che questo non si può fare e, quindi, bisogna sempre ragionare in termini di probabilità. Allo stato attuale delle nostre conoscenze sembra che il 70% delle cause di mancato attecchimento siano di origine embrionale mentre il 30% siano di causa uterina.

Come migliorare l’attecchimento embrionale

Le strategie per ottenere un attecchimento migliore sono molto ampie e comprendono tutta la procedura fin dall’inizio di un ciclo di fecondazione in provetta per giungere alla fase post transfer.  Probabilmente, buona parte dei fallimenti è dovuto a una cattiva qualità degli ovociti, che sappiamo essere correlata soprattutto con l’età materna.

Anche una stimolazione ormonale ben modulata che, come nella maggior parte delle volte facciamo nel nostro centro, unisca sia gonadotropine ricombinanti che di origine urinaria, permette probabilmente di avere ovociti della migliore qualità possibile. 

È chiaro che anche lo spermatozoo gioca una buona parte del risultato. Ecco, quindi, che una selezione accurata degli spermatozoi come, per esempio, mediante la tecnica MACS, ci permette probabilmente di ottenere spermatozoi migliori, spermatozoi cioè nei quali non sia già cominciata la frammentazione del DNA. Questo dovrebbe  permetterci di ottenere un embrione migliore e, quindi, di avere il miglior endometrio possibile.

Come ottenere un buon endometrio

Questo può essere ottenuto in molti modi: 

  1.  primo controllando che non vi sia un aumento del progesterone nella fase immediatamente precedente al pick-up. In caso si verifichi questa evenienza vi sono varie possibilità terapeutiche, ma la più semplice probabilmente è quella di congelare e non trasferire gli embrioni stessi. Questo permette di ottenere in una prima fase l’ottimizzazione degli embrioni e in una successiva l’ottimizzazione del solo endometrio. Per esempio nella preparazione dell’endometrio abbiamo scelto di usare estrogeni transdermici, in modo che non vi sia una interferenza con altri farmaci assunti per via orale. Questo può venire per esempio nell’assunzione di antibiotici che potrebbero ridurre l’assorbimento degli estrogeni. 
  2. Anche lo studio della cavità uterina può essere una cosa opportuna da effettuare. Le linee guida non consigliano l’esecuzione routinaria di un isteroscopia o di una sonoisterosalpingografia prima di una fecondazione in vitro ma noi consigliamo sempre l’esecuzione di una isteroscopia prima di una fecondazione eterologa. La consigliamo spessissimo anche nei mancati impianti di embrioni di ottima qualità. Questo studio dell’endometrio ha lo scopo di individuare la presenza o meno di una endometrite, cioè di una infiammazione dell’endometrio, la mucosa dove si impianterà l’embrione. La presenza di una endometrite può essere effettuata con: 
    1. una isteroscopia quindi un esame visivo, che guarda se vi sono delle alterazioni quali arrossamenti o micropolipi 
    2. studiando l’ambiente uterino per individuare la presenza di batteri patogeni ed eventualmente eliminarli. 

 

Questa è infatti l’ultima frontiera della PMA per quanto riguarda le difficoltà di impianto.

Fino a qualche anno fa si riteneva che l’utero fosse sterile. Questa era dovuto al fatto che presenta una concentrazione molto bassa di batteri, che non si riesce a far crescere in coltura. Adesso, però, abbiamo delle tecniche che permettono di individuare direttamente la presenza di DNA batterico, anche se i batteri sono così pochi che non si riescono a coltivare. In questo modo siamo riusciti a individuare molte specie batteriche presente a livello dell’utero normale.

Un’alterazione di questo ambiente è probabilmente, anche se non con certezza, una causa di mancato impianto degli embrioni. Abbiamo quindi sviluppato in collaborazione con altri colleghi, un’analisi in tre fasi dell’endometrio:

  1. un’analisi istologica, per vedere se vi sono cellule infiammatorie all’interno dell’endometrio,
  2. un’analisi coltura dei batteri,
  3. la ricerca diretta del DNA batterico.

In questo modo abbiamo la possibilità di trovare con precisione la presenza batterica all’interno dell’utero ed eventualmente di poterla correggere. Per quanto non sia ancora certo che questa endometrite possa influenzare l’impianto degli embrioni, questa sembra essere una strada promettente. Rinforzare la flora batterica normale uterina potrebbe quindi aiutare l’impianto degli embrioni in un ambiente normale. Per quanto questo non sia certo, molti studi in questo momento sembrano dimostrare questo. 

In conclusione, aumentare le chance di impianto non è assolutamente facile. È solo stando attenti ai particolari che probabilmente si possono recuperare percentuali di gravidanza. E queste percentuali sommate l’una all’altra ci portano ad avere i migliori risultati possibili.

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Disclaimer

Il parere espresso dal dr. Pastorella è ispirato alla domanda della paziente. Viene quindi affrontato l’argomento in modo generico, non conoscendo ovviamente l’anamnesi della coppia e la situazione clinica. Le pazienti devono far riferimento, per il loro caso personale, al Centro o allo specialista che le segue. Non devono modificare spontaneamente alcuna terapia né prendere decisioni su questi generici consigli.

Commenti

18 Commenti

  1. Angela

    Buon giorno dott.Pastorella, leggo sempre con molto interesse i suoi articoli ed in particolare quello sopra riportato.
    A tal proposito avrei alcuni quesiti da porLe.
    Ho 46anni, ho fatto alcuni trattamenti omologhi icsi che hanno portato a dei pre embrioni in terza giornata di 8cellule e grado A , a quanto mi hanno detto di ottima qualità (nonostante l’età) che non hanno attecchito. Le chiedo a parità di qualità, quali sono le ragioni per cui degli ovociti donati garantirebbero maggiori possibilità di successo?
    Inoltre un ureaplasma urealitycum che nonostante trattamenti antibiotici persiste potrebbe incidere sull’attecchimento e portare a gravi danni al feto? È possibile debellarlo definitivamente?La ringrazio.

    Rispondi
    • Dr. Pastorella

      Gentile Angela, purtroppo la qualità embrionale (Grado a, Grado b), non indica la capacità dell’embrione di aderire all’endometrio e dare una gravidanza. È solo una valutazione della simmetria delle cellule e del loro velocità di crescita. A 46 anni, la qualità dell’embrione è profondamente alterata dalle anomalie genetiche, che sono la causa dell’alta abortività e dell’alta frequenza di aneuploidie, come la sindrome di Down. Quindi è, purtroppo, normale che a 46 anni degli embrioni, anche molto belli e simmetrici, non abbiano la normalità genetica per poter dare una gravidanza in regolare evoluzione.
      Se invece uso degli ovociti più giovani, come nella ovodonazione, ho alte probabilità che non vi siano alterazioni genetiche e quindi la frequenza di impianto è molto molto più alta. (per quanto non garantita, perché la gravidanza dipende anche da altri fattori, quali lo spermatozoi e l’utero). Infatti con la ovodonazione la frequenza di gravidanza supera il 50%, mentre le possibilità di gravidanza, all’età di 46 anni, avrà probabilmente una frequenza intorno o inferiore all’1%

      Rispondi
      • Simona

        Buongiorno ho 40 anni e ho effettuato fin ora tre tentativi tra cui uno di omologa e due eterologa .tutti e tre non c estato nessun accenno di attecchimento . Ho sempre eseguito isteroscopia prima del trasfert dove non è stata riscontrata alcuna anomalia dell utero, ho effettuato la biopsia dell endometrio dove anche li non è stato rilevato nessuna anomalia ne presenza di nk o altro genere di cose rilevabili con questo esame . L ultimo trasfer hanno trasferito due embrioni di qualità ll uno di 8 cellule e l altro di 10 . E stata fatto anche icsimacs per il seme che presentava una lieve frammentazione per la prima volta fino ad oggi . nulla di fatto le beta sono sempre a zero . Dai test genetici risulta che ho una mutazione del fattore di coagulazione in eterozigosi e come terapia assumo sempre cardioaspitrina ed eparina . Ho hlag presente solo io ed assumo 25 mg di deltacotene ogni volta come da protocollo. Premetto che ho avuto una gravidanza naturale 19 anni fa senza alcun problema .dopo il parto mai più avuto gravidanze . Ho le tube chiuse provate a riaprire con intervento . Riserva ovarica bassa 0.55 per questo dopo il primo tentativo di omologa per non perdere tempo sono passata ad eterologa La preparazione dell endometrio prevede 4 progynova e due bustine di sandrena gel . L endometrio 4 giorni prima del trasfert misurava 9.5 mm poi ho iniziato con una puntura di prontogest al giorno dai 4 giirni prima di trasferire la misura dell endometrio non viene controllata il giorno del trasfer quindi non so .ho controllato anche lo stato ormonale durante l assunzione dei farmaci poiché nella preparazione precedente nonostante assunzione di progynova il progesterone era salito e avevo 13 ng già prima di iniziare il prontogest quindi trasfert rimandato e gli embrioni sono stati congelati. Stavolta la situazione ormonale era a posto e regolare quindi a parer mio c erano tutti i presupposti A questo punto quale potrebbe essere la causa dei mancati impianti? Quali altri esami si potrebbero fare per capire ? Grazie resto in attesa di riscontro . Se possibile .

        Rispondi
        • Dr. Pastorella

          Gentile signora, lei è stata molto esaustiva nella descrizione, ma ovviamente bisognerebbe vedere altri parametri oltre a quelli che lei ha riferito. Per esempio andrebbe valutato il supporto della fase luteale, e molte altre cose. Io per esempio in questi casi faccio comunque una terapia antibiotica, anche se la isteroscopia è negativa. Si potrebbe valutare anche una donazione del seme, oltre che gli ovociti, ma bisognerebbe vedere bene come è stata la fertilizzazione. Le dico è impossibile, così da lontano, dare un parere… Purtroppo, gli esami che vanno fatti sono quelli che lei ha già fatto probabilmente. Quindi non c’è secondo me da studiare Che esami fare ma da riprovare, eventualmente provando una dissincronizzazione del transfer rispetto all’endometrio. Ma anche questa è una cosa da valutare con molta attenzione

          Rispondi
          • Simona

            Grazie della risposta intanto . E se posso cosa significa dissincronizzazione del trasfer

          • Dr. Pastorella

            Su intende trasferire,per esempio un embrione con un sviluppo in terza giornata, in seconda o quarta giornata. Cioè fuori sincrono allo sviluppo endometriale

  2. Nadia

    Salve dottore,il 27giugno ho fatto ovodonazione di blastocisti in 5giornata, ho 44anni e sono in riserva ovarica,ho fatto tutte le analisi preliminari ed erano tutte ok,nonostante tutto è andata male,avrei un secondo tentativo,ma sono molto demoralizzata

    Rispondi
    • Dr. Pastorella

      Simona, purtroppo le tecniche di procreazione assistita hanno, nel migliore dei casi, le possibilità del 50% di gravidanza. Questo anche se tutte le condizioni sono ottimali e non ci sono esami anomali. Purtroppo lei è caduta nel 50% negativo. In linea di massima il mio parere è sempre che non ci si deve disperare ma ci si deve provare un’altra volta. Stabilito che sicuramente il centro lavora in modo ottimale, c’è una componente purtroppo, inevitabile, di fortuna. O meglio, di fattori che ancora non riusciamo a valutare e quindi consideriamo sfortuna o fortuna.
      Data questa situazione l’unica soluzione, è comprare un altro biglietto della lotteria. Lo so che questa è una risposta che non consola. Purtroppo la procreazione assistita è una medicina nella quale abbiamo fatto notevoli progressi, ma rimane ancora un’ampia componente non conosciuta. Quella che in questo momento chiamiamo fortuna e che tra 10 anni sicuramente avrà un’altra risposta. Ma per ora l’unica soluzione è aumentare i tentativi. Perché solo così si aumentano.le chance.

      Rispondi
  3. Lau

    Gentile Dr.
    Io ho appena scoperto di aver fallito la mia prima Ics, ho già tre UIU alle spalle, ci speravo molto..ma come mi dicono tutti ho 44 anni ..che pretendere ..!!
    I miei esami non evidenziano criticità, gli ovuli erano maturi infatti pick-up giovedì, fecondati venerdì, trasferito sabato.
    Progesterone ok, ho messo solo ovuli ..insomma l’unica spiegazione è la qualità dei miei ovuli?
    Ora ne ho un altro congelato che mi aspetta, andrà a finire allo stesso modo..?sono un po’ triste e spaventata
    Grazie

    Rispondi
    • Dr. Pastorella

      Gentile signora, quando le cose vanno bene, ma anche quando vanno male, in realtà non sappiamo mai perché questo sia successo… Bisogna semplicemente cercare le spiegazioni più probabili. È chiaro che a 44 anni potrebbe esserci anche un problema di progesterone, di impianto, di qualità spermatozoaria eccel
      .. ma la cosa più probabile è ovviamente che sia colpa dell’età. Io comprendo benissimo lo sconforto, ma deve anche capire che se non “gioca la partita” non potrà vincere. Cioè non ha molte alternative… o non fa la PMA, e quindi le sue chance sono estremamente ridotte, oppure fa la PMA e le sue chance sono basse, ma sicuramente di più di quelle che ha con la procreazione naturale. Deve riuscire a prendere la cosa con una certa dose di (lo so che è difficile) realismo…

      Rispondi
      • Mariella

        Buongiorno dottore, sono Mariella e ho 39 anni, oggi ho ricevuto il risultato delle mie Beta negativo(<5), questo è il mio primo tentativo di icsi con transfer di 2 embrioni in seconda giornata. Ho un ottimo AMH e rispondo benissimo alla stimolazione, sono stati prelevati 29 ovociti tutti degenerati tranne 2 che hanno congelato e trasferito. Il centro ha pensato di provare l’icsi poiché l’hanno scorso con fivet su 15 ovociti solo 7 erano maturi e di quest’ultimi non vi è stata nessuna fecondazione. Io mi chiedo il perché, quale potrebbe essere il problema. Dagli esami effettuati non presentiamo nessun problema, abbiamo fatto esami genetici, sindrome metabolica. Sono disperata.
        Grazie infinite

        Rispondi
        • Dr. Pastorella

          Gentile Mariella, capirai che è impossibile dare una risposta senza conoscere specificamente la vostra situazione. L’altro numero di ovociti immaturi fa pensare che nella stimolazione il dosaggio del farmaco usato per stimolare l’ovulazione sia un po’ basso. Questo probabilmente è fatto per evitare il rischio di iperstimolazione, che comunque coi nuovi trigger al gnrh sostanzialmente non esiste più. Chiaro che potrebbe esserci esserci anche un fattore maschile, legato alla qualità degli spermatozoi o al numero, che ovviamente non sono in grado di valutare. Il mio consiglio è che dopo due tentativi, con una riserva ovarica così alta valga comunque la pena di provare una terza e una quarta volta. Lo so che non è facile… però le nostre conoscenze in ambito di procreazione assistita solo così scarse che spesso l’unica cosa è provare a fare più tentativi… Il centro impara sempre qualcosa su di lei dei cicli precedenti, quindi comunque è sempre possibile un miglioramento…

          Rispondi
  4. Paola

    Buongiorno Dottore, ho 31 anni e sono reduce da un as all’8 settimana e due fallimenti d’impianto di blastocisti di buona qualità (B3BB e B4AA), le uniche ottenute dai 3 ovociti prelevati nella mia prima ICSI (AMH 0.9). Non ho patologie, se non un’adenomiosi e ipotiroidismo per il quale sono in terapia. Il centro presso il quale sono in cura, a fronte dei due fallimenti, non intende fare nessun accertamento né cambiare il protocollo per eventuale transfer. Sono un po’ preoccupata perché mi dico che se non ha funzionato un motivo ci sarà.
    In casi come il mio, Lei solitamente consiglia di ripartire subito con un’altra ICSI, o prima fa degli accertamenti?
    Vedo che presso il Suo centro si esegue l’isteroscopia-potrei effettuarla anche se non sono vostra paziente?
    Le volevo anche chiedere, in entrambi i transfer ho avuto le mestruazioni al settimo giorno post transfer. Non mi sembra normale, ma il mio centro non intende cambiare protocollo (dufaston per tec e progeffik per fresco), e l’ultimo dosaggio di estrogeni è progesterone me lo fanno fare il giorno prima del l’induzione dell’ ovulazione – è veramente fisiologico avere il ciclo prima ancora di fare il test bchg, in caso di fallimento d’impianto, o il fatto che lo sfaldamento inizi così presto può pregiudicare l’impianto?
    La ringrazio per le risposte che riuscirà a darmi, pur consapevole che non mi ha visitato e che a distanza è difficile fare una valutazione. Mi sento veramente scoraggiata.

    Rispondi
    • Dr. Pastorella

      Gentile Paola aver avuto due blastocisti da tre ovociti in realtà è un ottimo risultato. Noi non possiamo sapere se il mancato impianto è dovuto a una qualità endometriale alterata oppure a un problema di genetica delle blastocisti stesse. È vero che ha 31 anni il problema genetico dovrebbe essere abbastanza raro, ma che due blastocisti non impiantino può essere una situazione anche normale. L’isteroscopia non ti è stata consigliata dal tuo centro perché in realtà le linee guida non prevedono l’uso routinario di isteroscopia. Anche se io, devo dire, che dopo due fallimenti di impianto una isteroscopia la farei. Il problema è che poi, anche se venisse individuato un endometrite, non siamo sicuri che questa influenzi l’impianto, né che la terapia antibiotica sia in grado di correggere questo problema. Siamo di fronte a un classico problema: i centri si muovono in modo ragionevole e secondo le linee guida, quindi hanno perfettamente ragione a non aggiungere esami “a caso”. In realtà io ritengo che in alcune situazioni ci si debba muovere anche senza seguire delle linee guida… per quanto riguarda il cambio di supporto della fase luteale, io personalmente davanti a una mestruazione anticipata in effetti lo sostituirei. L’atteggiamento del tuo centro è legata al fatto che loro sono consci che quel supporto luteale di solito funziona e cambiarlo potrebbe in realtà anche peggiorare le cose. In conclusione il mio parere è che io in effetti, se tu fossi nel mio centro, cambierà il supporto della fase luteale e farei un isteroscopia. Però il tuo centro si sta muovendo perfettamente in linea sulle linee guida italiane ed internazionali… sai che se Chiedi un parere a cinque medici cinque medici ti daranno un parere diverso…

      Rispondi
  5. ge

    Salve dottore, provengo da due icsi falliti, ho 36 anni, a primo acchitto solo problema maschile, nella prima un disastro, un solo embrione in terza giornata di tipo d.
    Secondo tentativo: ho abbassato il tsh a 0,49, fatto tutti gli esami, isteroscopia, plasmacellule, graffio endometriale progesterone ok endometrio a 11(prima del trasfer), insomma si formano 3 embrioni di tipo A, trasferiti tutti in seconda giornata.
    Gli esami sembravano andare bene .. progesterone ed estradiolo e prolattina (forse un po alta? nel post trasfer er a arrivata a 60)… poi beta a 4,32.

    Come è possibile?
    cosa non è andato?

    Rispondi
    • Dr. Pastorella

      Gentile signora, non è che facendo più esami e controlli si ottenga un maggiore risultato, purtroppo. Altrimenti sarebbe semplice… faremo sempre questi controlli prima del primo ciclo FIVET :-) Anch’io, quando ho dei fallimenti, provo a introdurre un’analisi delle plasmacellule o delle NK, o una isteroscopia…. ma in realtà non ci sono indicazioni così precise che questi esami migliorino il risultato. L’unica cosa che conosciamo è che da ogni ciclo FIVET impariamo qualcosa sulla paziente stessa e quindi ad ogni ciclo FIVET aumentiamo le possibilità di gravidanza.. purtroppo bisogna mettere in conto, e lo so che è molto dura, di ripetere più cicli perché solo così si aumentano veramente le chance di gravidanza.. fare tanti esami, spesso è un costo emotivo ed economico che non dà poi in realtà alcun risultato pratico…. ovvio, anch’io faccio spesso questi esami, ma cerco sempre di spiegare i loro limiti alle mie pazienti…

      Rispondi
  6. Onofrei Nicoletta

    Salve…io ho 46 ani e il mio compagno 35..ho fatto ovodonazione da subito ..prima donatrice beta o.la seconda donatrice la prima dal fresco beta 16.ultimo tentativo beta 1..la clinica mi dicono che da parte loro e tutto ok…pero io non sono mai rimasta..che devo fare?

    Rispondi
    • Dr. Pastorella

      Gentile Signora, purtroppo la sua situazione è comune a molte donne… La questione è che la ovodonazione “risolve” potenzialmente un problema, ma ovviamente non tutti.
      1) La donazione da una giovane è “il miglior ovocita che potenzialmente possiamo avere”. Ma ovviamente non ci dà la garanzia che neppure una diciamo venticinquenne non possa avere dei problemi ovocitari che noi non riusciamo ad individuare…. nel suo caso, cambiare donatrice è stata una giusta strategia
      2) E’ stato eseguito un transfer su ciclo a fresco o preparato? E tutti i cicli sono stati uguali?
      3) qual’è il suo peso?
      4) Come era il seminale di suo marito. Immagino buono, ma lo sa che neppure questo garantisce che gli spermatozoi siano VERAMENTE buoni. Potrebbe essere il caso di valutare un eventuale donazione anche di seme.
      5) E’ stata eseguita una isteroscopia? o una biopsia endometriale? Non vi sono certezze scientifiche, ma io penso che dopo due fallimenti sarebbe opportuno fare o questa o quella (io di solito faccio routinariamente una isteroscopia prima di una ovodonazione, o una terapia antibiotica in casi selezionati)
      6) Come è stato fatto il supporto luteale? E’ stato dosato il progesterone periferico? (cosa che a mio parare confonde molto, costringendo a variazioni repentine del progesterone che non sono certo possano essere favorevoli all’embrione)
      7) E’ stata considerata una possibile dissincronia endometriale?
      Queste sono solo ALCUNE domande che ci si dovrebbe porre davanti a ripetuti fallimenti da ovodonazione (sapendo bene che comunque, per quanto si possa “essere bravi” è difficile superare il 50% di gravidanza…)

      Rispondi

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